Salta ai contenuti. | Salta alla navigazione

Strumenti personali

sito non più aggiornato
 

Sezioni

Tu sei qui: Home / Ricerca / 2011

Responsabile Sandra D`Alfonso
Settore di ricerca Genetica Medica
Personale docente Lucia Corrado  Patricia Momigliano 
Personale non-docente Nadia Barizzone   Bernadetta Luciano  Alessandra Bagarotti  Ausiliatrice Lucenti  Andrea Zonta  Olga Raymkulova   Maurizio Leone  Letizia Mazzini
Obiettivi della ricerca 1) Identificazione di fattori genetici di suscettibilità a malattie autoimmuni: il più ampio studio si associazione genomewide (GWAS) nella sclerosi multipla sulla SM
Risultati ottenuti 1) La Sclerosi Multipla (SM) è una patologia comune del sistema nervoso centrale dovuta all’interazione di processi sia infiammatori sia neurodegenerativi. E’ tipicamente caratterizzata da disturbi neurologici intermittenti seguiti dall’accumulo progressivo di disabilità.
Studi di aggregazione famigliare e di concordanza sui gemelli hanno da tempo dimostrato la presenza di una forte componente genetica nella suscettibilità alla SM. Sino allo scorso anno in letteratura erano riportati sette studi di tipo Genome Wide Association Study (GWAS) condotti su casistiche relativamente piccole. Negli ultimi due anni abbiamo contribuito a un GWAS sulla SM, coordinato dal consorzio intrenazionale della genetica della SM (IMSGC) e da Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) i cui risultati sono stati recentemente pubblicati (IMSGC and WTCCC 2011). Con 9772 casi e 17376 controlli provenienti da 15 popolazioni diverse questo è il più vasto GWAS sino ad ora realizzato su questa patologia. Il nostro gruppo insieme al gruppo milanese del San Raffaele ha coordinato la raccolta e caratterizzazione clinica dei pazienti italiani partecipando a questo progetto con 750 pazienti SM.
Con questo GWAS sono state replicate le associazioni in precedenza suggerite dagli altri studi genome-wide. Inoltre sono stati osservati 29 nuovi loci di suscettibilità, la cui significatività statistica supera la soglia utilizzata nei GWAS (p<10-8) portando a 57 i geni associati alla SM con robusta evidenza statistica. I geni coinvolti nei processi immunologici, in particolare nel pathway di differenziazione dei linfociti T helper, sono fortemente sovra-rappresentati tra quelli che mappano in prossimità di uno dei polimorfismi associati. All’interno della regione HLA è stato confermato l’effetto protettivo dell’allele HLA-A*02.
 
Obiettivi della ricerca 2) Identificazione di fattori genetici di suscettibilità a malattie autoimmuni: analisi di geni candidati nella sclerosi multipla
Risultati ottenuti 2) L’associazione tra il polimorfismo rs9657904 nel gene CBLB (Cas-Br-M
(murine) ecotropic retroviral transforming sequence b) , un regolatore dell’attivazione linfocitaria, e la SM è stata recentemente osservata in un GWAS (genome-wide association study) condotto sulla popolazione Sarda. Replicare questo dato su una casistica indipendente dell’Italia continentale è importante date le differenze genetiche tra le due popolazioni, la maggior prevalenza della patologia in Sardegna e la diversa distribuzione dei loci HLA di suscettibilità alla SM. Il polimorfismo rs9657904 è stato analizzato su 1435 casi e 1466 controlli originari dell’Italia continentale, e lo stesso allele (T) positivamente associato con la SM in Sardegna, mostra un’associazione significativa (p=7,35x10-5) e un OR paragonabile (OR=1,31) anche nella popolazione continentale.

Studi recenti hanno dimostrato che la trascrizione del gene HLA-DRB1 è regolata dal complesso vitamina D/vitamin D receptor (VDR). Abbiamo studiato la correlazione tra gli SNPs del gene VDR, l’allele HLA-DRB1*15, noto fattore associato alla SM, con la suscettibilità alla SM in 641 pazienti italiani e 558 controlli concordi per età, sesso e origine geografica.
Un polimorfismo di VDR (rs731236), in combinazione con l’allele HLA-DRB1*15, sembra diminuire il rischio di SM conferito da quest’ultimo (OR=2,52 vs. OR=3,04). Inoltre il genotipo rs731236 TT è associato con un aumento dell’espressione di VDR nei linfociti B di pazienti con SM. Questo risultato offre un possibile modello d’interazione tra i principali fattori genetici (HLA-DRB1*15) e ambientali (vitamina D) di suscettibilità alla SM.
 
Obiettivi della ricerca 3) Identificazione di fattori genetici coinvolti nella patogenesi della sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
Risultati ottenuti 3)  Nell’ambito del progetto per l’ identificazione di fattori genetici di suscettibilità alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) abbiamo considerato due geni che, sotto aspetti differenti, sono recentemente risultati coinvolti nella patologia: ATXN-2 e OPTN. Di recente è emerso che piccole espansioni delle ripetizioni CAG nel gene ATXN-2 (gene causale l’Atassia spinocerebellare di tipoII, SCA2) potessero essere associate ad un rischio aumentato di SLA. L’obbiettivo è di verificare il ruolo patogenetico delle ripetizioni CAG nel gene ATXN-2 in una casistica di pazienti SLA italiani e di definire la struttura molecolare di tali espansioni. L’analisi è stata condotta su 232 pazienti SLA italiani Novara e 395 controlli. Sette pazienti (3%) avevano alleli considerati espansi (>30 di ripetizioni) mai riscontrati nella casistica dei controlli (p = 0.00089) e in 4 pazienti la dimensione dell’allele espanso ricadeva nel range considerato intermedio/patologico (32-37 CAG). Dal sequenziamento degli alleli espansi è emerso che sono tutti interrotti da almeno una tripletta CAA. Alleli con dimensioni e struttura simili sono stati descritti solo in pazienti con SCA2 e parkinsonismi o in casi familiari e sporadici di Parkinson (PD). Il fenotipo dei quattro pazienti SLA espansi è invece classico e non sono presenti segni o sintomi di atassia o Parkinsonismo. Oltre a SCA2 con parkinsonismi e PD, la SLA sembra essere il terzo fenotipo associato alle espansioni interrotte di ATXN-2. Mutazioni nel gene dell’Optineurina (OPTN), note per causare il glaucoma ereditario, sono state associate alla di Sclerosi laterale amiotrofica principalmente come tratto recessivo. Obbiettivo: Definire il ruolo di OPTN nella SLA. Abbiamo condotto l’analisi mutazionale in 274 pazienti SLA italiani (161 familiari e 113 sporadici). Sono emerse 6 nuove mutazioni in eterozigosi sia nei casi familiari che sporadici: 3 missense (c.844A→C p.T282P, c.941A→T p.Q314L, c.1670A→C p.K557T), 1 nonsense (c.67G→T p.G23X) e 2 introniche (c.552+1delG, c.1401+4A→G ). Entrambe le varianti introniche generavano un difetto nello splicing. Le mutazioni erano assenti in circa 7000 controlli. Il fenotipo clinico dei pazienti mutati in OPTN è caratterizzato da un sito di esordio prevalentemente agli arti inferiori con segni di I motoneurone.  
Collaborazioni in atto Prof. Compston e Dr Sawcer, Cambridge, UK; Marta Alarcon-Riquelme, Upsala, Svezia; Antonio Gonzalez, Santiago de Compostela, Spagna; International Multiple Sclerosis Genetic Consortium  
Comunicazioni a congressi UN PEDIGREE SLA DISCORDANTE PER UNA MUTAZIONE SOD1: LE MUTAZIONI SOD1 SONO TUTTE
PATOGENETICHE?
L. Corrado1, A. Bagarotti1, G. Oggioni2, S. Servo 2, A. Barilaro3, L. Mazzini2, S. D`Alfonso1
Congresso Nazionale SIGU, Milano 13-16 novembre 2011

CARATTERIZZAZIONE FUNZIONALE DELLA MUTAZIONE INTRONICA C1401+A/G NEL GENE DELL’OPTINEURINA IN UN PAZIENTE CON LA SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA
L. Corrado1, B. Luciano1, N. Nasuelli2, Consorzio SLAGEN3, L. Mazzini2, S. D`Alfonso1
Congresso Nazionale SIGU, Milano 13-16 novembre 2011

Rare variants in two functionally-related genes (TREX1 and PRF1) and susceptibility to autoimmune diseases.
Barizzone N, Monti S, Mellone S, Cappellano G, Orilieri E, Chiocchetti A, Marchini M, Scorza R, Danieli MG, Carlomagno Y, Sabbadini MG, Sebastiani GD, Migliaresi S, Galeazzi M, Dianzani U, Momigliano-Richiardi P, D’Alfonso S.
European Conference “Genomics of Complex Diseases: New Challenges”, Center for Genomics and Oncological Research (GENYO), Granada, Spain, 12-13 maggio 2011.
Associazione di marcatori della regione HLA con la presenza di bande oligoclonali nella sclerosi multipla.
D’Alfonso S, Barizzone N, Naldi P, Lucenti I, Vecchio D, Caputo D, Guerini FR, Scarpini E, Bergamaschi R, Salvetti M, Benedetti MD, Leone M.
Altri autori: Cordera S, Perla F, Cavallo R, Di Sapio A, Cavalla P.
XIV Congresso Nazionale SIGU (Società Italiana di Genetica Umana) 2011, Milano, Centro Congressi MIC plus, Fiera Milano Congressi SpA, 13-16 novembre 2011.

Gene/gene and gene/environment interplay in multiple sclerosis susceptibility.
Barizzone N, Mancuso R, Guerini FR, Leone M, Caputo D, Mellone S, Orilieri E, Hernis A, Agliardi C, Cappellano G, Naldi P, Clerici M, Dianzani U, D`Alfonso S.
.
XIV Congresso Nazionale SIGU (Società Italiana di Genetica Umana) 2011, Milano, Centro Congressi MIC plus, Fiera Milano Congressi SpA, 13-16 novembre 2011.

Association of HLA-Class I and II markers with oligoclonal bands in Multiple Sclerosis.
Leone M, Naldi P, Vecchio D, Cordera S, Perla F, Cavallo R, Caputo D, Guerini F, Scarpini E, Di Sapio A, Bergamaschi R, Salvetti M, Cavalla P, Benedetti MD, N Barizzone N, D’Alfonso S.
XLII Congresso Nazionale SIN (Società Italiana di Neurologia) 2011, Torino, Centro Congressi Lingotto, 22-25 ottobre 2011.


A next generation Genome-Wide Association Study (GWAS) in multiple sclerosis
Sandra D’Alfonso &Filippo Martinelli Boneschi on behalf of the International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC) and the Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2)
XLII Congresso Nazionale SIN (Società Italiana di Neurologia) 2011, Torino, Centro Congressi Lingotto, 22-25 ottobre 2011.

 
Pubblicazioni
The genetic association of variants in CD6, TNFRSF1A and IRF8 to multiple sclerosis: a multicenter case-control study.
ATXN-2 CAG repeat expansions are interrupted in ALS patients.
Association of HLA class I markers with multiple sclerosis in the Italian and UK population: evidence of two independent protective effects
VPS54 genetic analysis in ALS Italian cohort
Fine-mapping and transethnic genotyping establish IL2/IL21 genetic association with lupus and localize this genetic effect to IL21.
Association of the CBLB gene with multiple sclerosis: new evidence from a replication study in an Italian population.
Association of PPP2CA polymorphisms with systemic lupus erythematosus susceptibility in multiple ethnic groups.
Novel optineurin mutations in patients with familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis.
Association of genetic variants in complement factor H and factor H-related genes with systemic lupus erythematosus susceptibility
Association of osteopontin regulatory polymorphisms with systemic sclerosis.
Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis
A novel peripherin gene (PRPH) mutation identified in one sporadic amyotrophic lateral sclerosis patient.
No association of DPP6 with amyotrophic lateral sclerosis in an Italian population.
Association of systemic lupus erythematosus clinical features with European population genetic substructure
Multiple polymorphisms affect expression and function of the neuropeptide S receptor (NPSR1)
Vitamin D receptor (VDR) gene SNPs influence VDR expression and modulate protection from multiple sclerosis in HLA-DRB1*15-positive individuals.