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Responsabile Rita Carini
Settore di ricerca Patologia Generale
Personale docente    
Personale non-docente Elisa Alchera  Imarisio Chiara                  
Obiettivi della ricerca 1) La stimolazione dei recettori A2a dell`adenosina previene la lipoapoptosi degli epatociti e la NASH
Risultati ottenuti 1)  L`agonista dei recettori A2a dell`adenosina CGS21680 previene l`apoptosi degli epatociti indotta da acido stearico e lo sviluppo della steatoepatite non alcolica (NASH). Tale effetto è mediato dalla inibizione dipendente dalla fosfatidil-inositolo-3-cinasi dell`attivatore della cinasi proapoptotica JNK, MKK4. L`effetto epatoprotettivo del CGS21680 non è associato ad una diminuzione della steatosi epatocitaria ed epatica ma è invece associato ad una significativa inibizione dello sviluppo della fibrosi.  
Obiettivi della ricerca 2) Meccanismi molecolari della resistenza all’ipossia di cellule tumorali renali: analisi del ruolo di HIF-1 e della anidrasi carbonica IX.
Risultati ottenuti 2)  In questo studio abbiamo sviluppato un modello cellulare in vitro per saggiare l’ipotesi che la sovraespressione di CAIX può contribuire alla resistenza delle cellule tumorali all’ipossia, prevenendo l’acidosi intracellulare e mantenendo l’omeostasi del Na+. A tale scopo abbiamo utilizzato 2 linee cellulari di epatocarcinoma di topo, le cellule C1C7 “wild tipe” e le cellule C4 difettive per la attività di HIF-1 in quanto mancanti della sua subunità , mantenute in normossia o incubate in ipossia.
I nostri dati dimostrano che le cellule C1C7 sono più resistenti alla morte indotta da ipossia rispetto alle C4. Nelle cellule C1C7 la resistenza alla morte cellulare è associata alla prevenzione dell’acidosi intracellulare e all’accumulo di Na+. Le cellule C4 esposte ad ipossia mostrano invece una aumentata acidosi citosolica ed incremento irreversibile del Na+ intracellulare. La resistenza delle cellule C1C7 al danno indotto da ipossia è, inoltre, associata all’attivazione di HIF-1 e all’espressione della CAIX, eventi che, al contrario, non si evidenziano nelle cellule C4.
L’inibizione farmacologica della CAIX con acetazolamide, causa acidosi intracellulare, accumulo di Na+ e morte cellulare nelle C1C7 esposte ad ipossia. Un effetto analogo è anche prodotto dalla inibizione della entrata di ioni bicarbonato attraverso inibizione farmacologica dello scambiatore Cl/HCO3- con SITS.
 
Obiettivi della ricerca 3) Mediatori molecolari degli effetti pro-rigenerativi del pre-condizionamento epatico
Risultati ottenuti 3)  Allo scopo di studiare in modo integrato i mediatori molecolari degli effetti pro-rigenerativi del PC nei diversi tipi di cellule epatiche, abbiamo utilizzato modelli in vivo (fegati di ratto esposti (PC-ROLT) o meno (ROLT) a precondizionamento ischemico prima della conservazione e del successivo trapianto parziale di fegato).
I dati ottenuti dal nostro modello in vivo mostrano che nei fegati sottoposti a precondizionamento si osserva una attivazione di PI3K, mediatore centrale degli effetti citoprotettivi del precondizionamento, e del fattore di trascrizione nucleare STAT-3. In associazione all’attivazione di STAT3 si osserva anche una aumentata espressione di uno dei suoi geni target, la survivina. La via IL6/JAK2/STAT3 è una delle principali vie coinvolte nei segnali pro-proliferativi. La survivina, sempre espressa nei tumori ma presente anche nei tessuti normali, è una proteina nota essere coinvolta nella proliferazione e nella sopravvivenza cellulare. L’attivazione di STAT3 e l’espressione di survivina sono state osservate anche nel nostro modello in vivo di fegati precondizionati farmacologicamente con CGS.
 
Collaborazioni in atto   
Comunicazioni a congressi   
Pubblicazioni
Pharmacological postconditioning protects against hepatic ischemia/reperfusion injury.