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Responsabile Ciro Isidoro
Settore di ricerca Patologia Generale
Personale docente    
Personale non-docente Roberta Castino  Carlo Follo  Claudia Peracchio  Roberta Veneroni  Monica Cagnin  Federica Morani  Matteo Ozzano  Maneerat Ekkapongpisit
Obiettivi della ricerca 1) Ruolo dell'autofagia e della proteolisi lisosomica (catepsine) nei tumori.
Risultati ottenuti 1) Catepsina D (CD) è coinvolta nei processi regolativi di autofagia e di apoptosi, svolge pertanto un ruolo fondamentale nel controllo dell`omeostasi cellulare e tissutale.
Sulla base delle molteplici attività svolte da CD dentro e fuori la cellula, non è irrazionale ipotizzare il suo coinvolgimento nello sviluppo e nella progressione del cancro e uno stretto legame tra la
sua espressione tissutale e le caratteristiche clinico-patologiche della tumore.
La relazione tra CD e patogenesi e progressione dei tumori è stata discussa nell'articolo pubblicato sulla rivista“Cancer Biomarkers” [Nicotra et al., 2010].
Due pubblicazioni scientifiche, sulle riviste “Disease Markers” e “Modern Pathology”, si occupano di Linfomi non-Hodgkin (NHLs) e morte cellulare.
Abbiamo studiato il ruolo della CD e dell'autofagia nella progressione e nella risposta alla chemioterapia in biopsie di pazienti portatori di NHLs.
I dati ottenuti dalla ricerca pubblicata su “Disease Markers” [Nicotra et al., 2010] indicano che la presenza di un'elevata percentuale di positività per CD (implicata nell'omeostasi del tessuto linfatico) nelle cellule tumorali, si riflette negativamente sulla progressione dei NHLs e quindi nel decorso clinico della malattia.
Abbiamo inoltre studiato il ruolo di Beclin-1 nella progressione tumorale. Beclin-1, attraverso l'interazione con Bcl-2 o PI3K-III, regola l'apoptosi e l'autofagia, due processi cruciali per l'omeostasi del tessuto linfatico. Abbiamo analizzato la potenziale correlazione tra l'autofagia Beclin-1-mediata e il comportamento dei linfomi maligni. L'espressione di Beclin-1 è stata dimostrata essere evolutivamente regolata nei linfociti T e B.
I dati pubblicati su “Modern Pathology”[ Nicotra et al., 2010], sono compatibili con l`ipotesi che i NHLs con autofagia up-regolata sono più sensibili alla chemioterapia, ciò indica che beclin-1 potrebbe essere un prezioso fattore prognostico indipendente in questo gruppo eterogeneo di tumori.
 
Obiettivi della ricerca 2) Regolazione e ruolo dell'autofagia nello stress ossidativo.
Risultati ottenuti 2) L'autofagia è un processo di degradazione lisosomica di macroaggregati molecolari, di membrane biologiche e di interi organelli (es. mitocondri) danneggiati dallo stress ossidativo, e pertanto svolge un importante ruolo di ‘clearance' (pulizia) nella cellula. Il ruolo protettivo o letale dell'autofagia, innescata dallo stress ossidativo è stato analizzato in due modelli sperimentali.
A) Cellule dopaminergiche di neuroblastoma umano trattate con perossido di idrogeno (H2O2), una specie radicalica estremamente reattiva, prodotta normalmente in seguito all`attività mitocondriale ma anche in condizioni di stress metabolico.
Nell'articolo pubblicato sulla rivista “Toxicological Sciences” [Castino et al., 2010] si dimostra il ruolo centrale dell' autofagia nella morte cellulare indotta da H2O2 in cellule dopaminergiche di neuroblastoma.
B) In collaborazione con il gruppo di ricerca della Prof.ssa T. Lah (Slovenia) abbiamo studiato il ruolo delle catepsine lisosomiche L e B (CL, CB) e dell'autofagia in cellule di glioblastoma umano trattate con il chemioterapico As2O3 (triossido di arsenico). Nell'articolo pubblicato sulla rivista “Biol Chem” [Pucer et al., 2010] si dimostra che la tossicità dell'As2O3 è l'effetto di una complessa interazione tra autofagia e apoptosi (nelle fasi finali sono coinvolte esclusivamente le caspasi) ed è associata ad inibizione della CB, e che questa tossicità è altamente aggravata dalla contemporanea inibizione di CL. Questa sinergia potrebbe essere utilizzata nel trattamento clinico di glioblastomi al fine di abbassare la dose terapeutica, evitando così gli effetti collaterali tossici di As2O3. 
Obiettivi della ricerca 3) Regolazione dell'apoptosi da stress ossidativo in cellule muscolari cardiache.
Risultati ottenuti 3) In collaborazione con il gruppo di ricerca della Prof.ssa Prat, abbiamo studiato in dettaglio l'apoptosi in cellule di muscolo cardiaco e la protezione da stress ossidativo di anticorpi anti-HGF (Hepatocyte growth factor), [Pietronave et al., 2010].
Tutte le risposte biologiche di HGF sono mediate dal recettore tirosin-kinasi Met/HGF-R; ci siamo domandati se un anticorpo monoclonale (MAb) che mimasse l`attività agonista del recettore potesse proteggere cellule del muscolo cardiaco dall'apoptosi indotta da perossido di idrogeno (H2O2).
Il MAb inibisce efficacemente il restringimento delle cellule, la frammentazione del DNA, la positività annessina V, la traslocazione mitocondriale di Bax, e l`attivazione delle caspasi indotti da H2O2. Questo MAb può quindi essere un valido sostituto di HGF, essendo più facilmente disponibile in una forma biologicamente attiva, altamente stabile, e purificato. 
Collaborazioni in atto 1. Bonnie F. Sloane, Department of Pharmacology della Wayne State University di Detroit, USA. (Biogenesi e funzione delle catepsine)
2. David Murphy, Henry Wellcome Laboratories for Integrative Neuroscience and Endocrinology, University of Bristol, UK. (autofagia nelle malattie neurodegenerative)
3. Andrej Hasilik, Institute fuer Physiologische Chemie, Klinikum der Philipps-Universitaet Marburg (D). (Biogenesi e funzione delle catepsine)
4. Duncan Smith, Insitute of Molecular Biology and genetics, Mahidol University, Tailandia. (Infezione da virus Dengue e regolazione dell'autofagia)
5. Tamara Lah, National Institute of Biology, Ljubljana, Slovenia. (Tossici ambientali e cancerogenesi)
6. Paul Saftig, Unit of Molecular Cell Biology and Transgenic Research, Institute of Biochemistry, Medical Faculty, University of Kiel, Germany. (autofagia e miopatie)
7. Lukas Mach Department of Applied Genetics and Cell Biology, University of Natural Resources and Applied Life Sciences, Muthgasse 18, Vienna, Austria. (biogenesi e funzione delle catepsine)
 
Comunicazioni a congressi 1: 6th Conference on Experimental and Translational Oncology (CETO) in Kranjska gora, Slovenia, 24-28 March, 2010
Lah, Castino, Pucer, Veneroni, and Isidoro. Natural toxin arsenic trioxide induces autophagy-associated cell death u87 human glioblastoma cells – posible therapeutic application.
Castino, Veneroni, Nicotra, Peracchio, Follo, Moretti, and Isidoro. Critical role for the oncosuppressor and autophagy modulator PTEN in multidrug resistant ovarian cancer cells.
Isidoro, Trincheri, Veneroni and Castino. Cross talk between autophagy and apoptosis: an opportunity for cancer chemotherapy.
 
2: Congresso ECDO, Università degli Studi “Magna Grecia”, Catanzaro, Italy, 14-17 may 2010
Castino, Veneroni, Follo, Peracchio and Isidoro. Modulation of autophagy during carcinogenesis: implications in cancer prevention and therapy.
Lah, Castino, Pucer, Veneroni and Isidoro. Natural toxin arsenic trioxde induces autophagy-associated cell death U87 Human Glioblastoma cells- possible therapeutic application.

3: Lipid Oxidation, Human Diseases And Aging, Turin, Italy, June 16-18, 2010
Castino, Bellio, Follo, Fiorentino and Isidoro. PI3k class III-dependent autophagy precedes and promotes cell death by oxidoradicals in human neuroblastoma cells.

4: WMIC 2010, World Molecular Imaging Congress 2010, Kyoto, Japan, September 8-11, 2010.
Ekkapongpisit, Castino, D`aquino, Bojtos, Mesiti, Caputo and Isidoro. Differential uptake and intracellular destination of silica Mesoporous and Latex nanoparticles in ovarian cancer cells.
Ekkapongpisit, Nicotra, Ozzano, Castino, Bojtos, Miletto, Caputo and Isidoro. Monitoring the secretory compartments in mastocytes with cyanine-doped mesoporous nanoparticles.

5: SAM, 6th Swiss Apoptosis Meeting, Bern, Switzerland Sept. 30 - Oct. 1, 2010
Castino, Cagnin, Follo, Miglietti, Veneroni, and Isidoro. Autophagy, apoptosis and necrosis in oxidative stressed neuroblastoma cells.
Veneroni, Castino, Morani, Peracchio, Follo and Isidoro. Autophagy and chemotherapy drug toxicity in ovarian cancer cells: critical role of PTEN.

6: The 10th biennal meeting of the Asian-Pacific Society of Neurochemistry APSN2010, Phuket, Thailand, October 17-20, 2010
Cagnin, Bellio, Castino, Follo, Morani, and Isidoro. Dopamine induces apoptosis in APPSWE-overexpressing neuro2A cells following endocytosis and proteolytic processing of APP.
Cagnin, Fiorentino, Castino, Morani and Isidoro. Lithium protects dopaminergic neuronal cells from 6-hydroxy-dopamine toxicity.
Castino, Cagnin, Morani, Follo, Veneroni, Miglietti and Isidoro. Autophagy, apoptosis and necrosis in oxidative stressed neuroblastoma cells.

7: Riunione Annuale Docenti dell Scuola Dianzani, Genova, Italy, december 3-4, 2010
Veneroni, Castino, Morani, Peracchio, Follo and Isidoro. The oncosuprressor PTEN regulates autophagy-dependent cell death induced by chemotherapy drugs in ovarian cancer cells.
 
Pubblicazioni
Autophagy-active beclin-1 correlates with favourable clinical outcome in non-Hodgkin lymphomas.
Inhibition of PI3k class III-dependent autophagy prevents apoptosis and necrosis by oxidative stress in dopaminergic neuroblastoma cells.
Differential role of cathepsins B and L in autophagy-associated cell death induced by arsenic trioxide in U87 human glioblastoma cells.
Agonist monoclonal antibodies against HGF receptor protect cardiac muscle cells from apoptosis.
High expression of cathepsin D in non-Hodgkin's lymphomas negatively impacts on clinical outcome.
The dilemma: does tissue expression of cathepsin D reflect tumor malignancy? The question: does the assay truly mirror cathepsin D mis-function in the tumor?