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Responsabile Simonetta Bellone
Settore di ricerca Pediatria Generale e Specialistica
Personale docente Antonella Petri   
Personale non-docente Silvia Savastio  Giulia Genoni  Stefania Moia  Stefania Riccomagno  Matteo Castagno         
Obiettivi della ricerca 1) I livelli di Vitamina D in bambini obesi e normopeso e loro implicazioni metaboliche.
Risultati ottenuti 1) Obiettivo. Valutazione dei livelli di vitamina D in bambini obesi e normopeso e correlazioni con il metabolismo glico-insulinemico e lipidico.
Metodi. In studio 411 soggetti (293 obesi e 118 normopeso, 148 prepuberi e 263 puberi)valutati per: parametri clinico-auxologici e metabolici (glicemia, insulina, profilo lipidico, 25-(OH)D3, IGF1 e test OGTT). Gli indici HOMA, ISI, QUICKI, HOMA% ß e INS30 sono stati utilizzati per la valutazione della sensibilità all`insulina.
Risultati. I soggetti sono stati suddivisi in 3 gruppi: 76 nel gruppo 1 (G1: 25-(OH)D3 <14,5 ng/ml), 230 nel gruppo 2 (G2: 25-(OH)D3 ≥14,5 e ≤30 ng/ml) e 94 nel gruppo 3 (G3: 25-(OH)D3 >30 ng/ml). I soggetti obesi erano il 92% in G1, il 69% in G2 e il 68% in G3. E` nel gruppo G1 che si sono dimostrati valori di: BMI, circonferenza vita, pressione arteriosa, trigliceridi, colesterolo LDL e totale maggiormente elevati; inoltre si sono rilevati valori di insulina a digiuno ed a 120 minuti dopo OGTT incrementati, con indici HOMA, HOMA%ß e INS30 più elevati, in presenza di indici QUICKI ed ISI ridotti. Inoltre i livelli di 25-(OH)D3 sono risultati associati con il BMI ed i livelli di trigliceridi, colesterolo LDL e totale, anche per analisi corretta per BMI.
Conclusioni. La carenza di vitamina D è risultata associata ad una maggiore resistenza all`insulina ed ad un incremento della sua secrezione precoce dopo OGTT, verosimilmente modulate dall'obesità. E` emersa una maggiore associazione tra deficit di vitamina D e profilo lipidico aterogenico BMI indipendente. 
Obiettivi della ricerca 2) Valutazione della secrezione e della sensibilità insulinica, e del profilo lipidico in bambini con deficit dell`ormone della crescita (GH), prima e dopo la terapia con rhGH.
Risultati ottenuti 2) Obiettivo. Valutare le variazioni nella secrezione insulinica, la sensibilità all'insulina ed il profilo lipidico in bambini affetti da deficit isolato di GH (IGHD) durante e dopo trattamento rhGH.
Metodi. Studio longitudinale che ha previsto la valutazione del profilo lipidico ed il dosaggio di glicemia ed insulina a digiuno e dopo carico orale di glucosio (OGTT) in 24 bambini con IGHD, in quattro diversi momenti: 1) prima di iniziare la terapia con GH (BT), 2) durante l`ultimo anno di terapia (T1), 3) a 6 mesi (T6) e 4) a 12 mesi (T12) dopo l'interruzione della terapia. E' stato inoltre messo a punto un confronto con 28 soggetti sani puberi.
Risultati e Conclusioni. Nessun soggetto ha mostrato alterazione dello stato glicemico od ipertensione arteriosa. L'insulina ed il glucosio a digiuno e durante OGTT sono stati significativamente inferiori a T6 e T12 rispetto al T1. L'indice HOMA-IR è risultato superiore durante la terapia, con indici di Matsuda e QUICKI inferiori. Il colesterolo HDL diminuiva dopo l'interruzione della terapia, a valori comunque sovrapponibili ai controlli. La sensibilità all`insulina è così risultata diminuita durante la terapia con rhGH, tuttavia senza determinare l'insorgenza di un'alterazione della glicemia basale o dopo OGTT. Una secrezione normale di insulina e glucosio viene progressivamente ripristinata dopo l`interruzione del trattamento ed a 12 mesi dopo la sospensione della terapia è risultata simile ai controlli sani. 
Obiettivi della ricerca 3) Studi di Gene Expression Profile in soggetti pediatrici con Bassa Statura Idiopatica e Deficit Isolato di GH
Risultati ottenuti 3) Obiettivo. Analizzare un pannello di 84 geni correlati al pathway cellulare JAK/STAT, che media gli effetti intracellulari del GH, mediante RT2 Profiler PCR Array, in: 5 soggetti con bassa statura (BSI), 3 con deficit isolato di GH idiopatico (IGHD) e 5 soggetti sani con statura nella norma, al fine di identificarne geni “candidati” ovvero i responsabili patogenetici.
Risultati e Conclusioni. E' emerso un diverso profilo di espressione genica nei due gruppi, infatti nella BSI il 75% dei geni è down-regolato, mentre nella condizione IGHD circa il 95% dei geni è up-regolato. In particolare, nella BSI è stata evidenziata una variazione di espressione non statisticamente significativa di: GHR, JAK2 e STAT proteins, rispetto al gruppo di controllo; è stato invece osservato un significativo aumento di espressione di CXCL9, chemochina INFγ-indotta, in presenza di un aumento di INFγ sia a livello di mRNA sia a livello di proteina sierica, rispetto al gruppo di controllo, suggerendo, alla base di tale condizione, meccanismi infiammatori ancora da chiarire. Nei soggetti IGHD, invece, è stato osservato un significativo aumento di espressione di GHR e di geni infiammatori (proteina C reattiva, metallo proteinasi di matrice 3 e NO-sintasi 2A); in due dei tre soggetti IGHD analizzati è stata inoltre identificata una mutazione nonsense in eterozigosi, già nota in letteratura, a livello dell'esone 4 che introduce un codone di stop producendo così una proteina tronca, relativamente alla quale è ancora da comprenderne il significato funzionale. 
Obiettivi della ricerca 4) Analisi molecolare e studio di funzione del gene TSHR in soggetti con ipotiroidismo subclinico
Risultati ottenuti 4) Nel nostro studio sono stati reclutati 116 pazienti (M:58; F:58; range di età: 1-18 anni) affetti da ipotiroidismo subclinico; tutti i soggetti presentavano tiroide in sede e di dimensioni normali e non erano risultati positivi ad auto-anticorpi oppure a patologie correlabili alla tiroide.
Per l'analisi molecolare i dieci esoni del gene del TSH-R sono stati amplificati, visualizzati su gel di agarosio e sottoposti a sequenziamento diretto. Nel gruppo di pazienti in studio sono state identificate 7 mutazioni missense note (C41S, R109Q, P162A, D403N, D410N, W488R e M527T), una delezione (555-561delTATTCTT), una inserzione (123-124insTGCA) e tre variazioni sinonime (P119P, G245G e A459A). Sono state identificate inoltre due nuove alterazioni: A/G in posizione IVS9 +3 bp ed una mutazione di stop W520X. Tutte queste variazioni sono state individuate in condizione di eterozigosi. La mutazione W520X è localizzata nel terzo dominio transmembrana del recettore e causa una prematura interruzione nel recettore con perdita della sua porzione C-terminale. Studi funzionali in vitro hanno dimostrato una minore espressione sulla superficie cellulare del recettore tronco, nonché una minor produzione di secondi messaggeri quali cAMP e inositolo fosfato (IP), indicando una riduzione del signalling cellulare deputato al mantenimento della crescita e della funzionalità delle cellule della tiroide. 
Collaborazioni in atto   
Comunicazioni a congressi 1) S. Bellone, F. Prodam, A. Busti, A. Petri, G. Acucella, I. Demarchi, G.Genoni, G. Bona. Metabolic syndrome in childhood obesity and the usefulness of clinical parameters. 49th ESPE Meeting, 22-25 Settembre 2010, Praga.
2) S. Savastio, S. Bellone, F. Prodam, I. Demarchi, A. Busti, G. Genoni, G. Bona. Vitamin D levels in obese children and metabolic implications. 49th ESPE Meeting, 22-25 Settembre 2010, Praga.
3) Prodam F, Bellone S, Petri A, Trovato L, Riccomagno S, Genoni G, Dondi E, Demarchi I, Bona G. Acylated, unacylated ghrelin and obestatin regulation during oral glucose tolerance test in obese prepubertal and pubertal children. 12th ECE, 24-28 Aprile 2010, Praga.
4) Prodam F, Bellone S, Trovato L, Moia S, Savastio S, Genoni G, Dondi E, Busti A, Bona G. Waist-to-height ratio is useful as BMI to identify high metabolic risk but does not predict ghrelin and adiponectin regulation in paediatric obesity. the 92nd Endocrine Society`s Annual Meeting & Expo, 19-22 Giugno 2010, S. Diego California.
5) Prodam F, Bellone S, Demarchi I, Petri A, Trovato L, Genoni G, Dondi E, Bona G. GH and metabolic responses to ghrelin in healthy pediatric subjects or with isolated growth hormone deficiency. 49th ESPE Meeting, 22-25 settembre 2010, Praga.
 
Pubblicazioni
Ghrelin levels are reduced in prepubertal epileptic children under treatment with carbamazepine or valproic acid.
Pituitary metastases from follicular thyroid carcinoma.
Etiopathogenetic advances and management of holoprosencephaly: from bench to bedside.
Insulin resistance is a risk factor for high blood pressure regardless of body size and fat distribution in obese children.
Obesity in children and adolescent: early and in adult life consequences.
Inquadramento endocrinologico del bambino con bassa statura.