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Responsabile Sandra D`Alfonso
Settore di ricerca Genetica Medica
Personale docente Patricia Momigliano  Mara Giordano 
Personale non-docente Lucia Corrado  Yari Carlomagno  Laura Bergamaschi  Maurizio Leone            
Obiettivi della ricerca 1) Identificazione di fattori genetici di suscettibilità a malattie autoimmuni: la sclerosi multipla
Risultati ottenuti 1)  L'associazione della suscettibilità a Sclerosi Multipla (SM) con l'aplotipo HLA DRB1*1501- DQB1*0602 (DR15) è nota da tempo. La presenza di DR15 conferisce un OR di circa 3. Recentemente e' stata osservato un effetto protettivo indipendenti da DR15 per marcatori (MOG 142L, HLA A*02 e HLA Cw*05) nella regione HLA di classe I.
Abbiamo analizzato A*02 e Cw*05 nella nostra casistica italiana di 1273 pazienti e 1075 controlli, già tipizzata per MOG 142L, allo scopo di verificare le associazioni e valutare la possibili relazioni fra i tre marcatori.
Confermiamo l'effetto protettivo di A*02 (OR=0.61; 95%CI:0.51-0.72; p<10-9) indipendente dal locus DRB1. La protezione di MOG 142L risulta secondaria a LD con A*02. Cw*05 che da solo non è associato, sembra un modificatore di A*02, in quanto l'OR conferito da A*02 nei Cw*05 positivi (OR=0.22; 95%CI:o.13-0.38) risulta
essere fortemente inferiore a quello conferito nei Cw*05 negativi (OR=0.69; 95%CI:0.58-0.83), con una significativa interazione moltiplicativa (p=4.9x10-5) dei due marcatori per la suscettibilità a SM. Mentre in assenza di A*02, risulta un fattore di rischio, soprattutto in combinazione con DRB1*03. Questi dati suggerisco
Cw*05 come marcatore aplotipico. La presenza di A*02 e Cw*05 caratterizzano due aplotipi ancestrali [A*0201, Cw*0501, B*4402, DRB1*0401] e [A*0201, Cw*0501, B*1801, DRB1*1102].Stiamo completando la nostra analisi per B*18 e B*44 per meglio comprendere la forte protezione della combinazione A*02-Cw*05.
 
Obiettivi della ricerca 2) Identificazione di fattori genetici di suscettibilità a malattie autoimmuni: ruolo del gene TREX1
Risultati ottenuti 2)  TREX1 (Dnasi III) è un'esonucleasi coinvolta nella risposta allo stress ossidativo e nell'apoptosi. Sono state precedentemente osservate mutazioni di TREX1 in 9/417 pazienti con Lupus Eritematoso Sistemico (LES) e 1/169 con Sindrome di Sjogren (SS) (Lee-Kirsh, 2007). Inoltre mutazioni bialleliche di TREX1 causano la Sindrome di Aicardi-Goutieres (AGS), e mutazioni in eterozigosi provocano il Lupus Chilblain Familiare (FCL) e la Retinal Vasculopathy and Cerebral Leukodistrophy (RVLC).
Abbiamo svolto un'analisi mutazionale della regione codificante di TREX1 su 210 LES e 59 SS per confermare il suo coinvolgimento nella popolazione italiana e su 150 casi di Sclerodermia (SSc), presa in esame perché mostra analogie col LES (presenza di anticorpi antinucleo e sintomatologia connettivale).
Abbiamo osservato la presenza di 7 variazioni; due delle quali non sinonime (p.Glu198Lys e p.Met232Val) e mai descritte prima. Queste sono state osservate rispettivamente in un caso di SS e in uno di SSc e non sono presenti in una casistica di 200 controlli analizzati da noi, né nelle casistiche di controlli riportate in letteratura.
Analisi in silico predicono per p.Glu198Lys e p.Met232Val un effetto dannoso sulla funzionalità proteica.
Le altre 5 variazioni sono sinonime e solo una (p.Pro48Pro) è stata osservata per la prima volta.
In conclusione il nostro studio sembra confermare un ruolo di varianti rare in TREX1 nella predisposizione a malattie autoimmuni comuni, anche se non abbiamo osservato variazioni nella casistica di LES. 
Obiettivi della ricerca 3) Identificazione di fattori genetici di suscettibilità alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA)
Risultati ottenuti 3) La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa dell'età adulta che porta a paralisi e morte entro pochi anni dall'esordio. Solo nel 5-10% dei casi è presente una storia familiare di malattia (FALS), nella maggior parte dei casi la malattia è in forma sporadica (SALS). Il 20% dei casi familiari e l'1% dei casi sporadici è causato dalla presenza di una mutazione nel gene SOD1. Di recente, alcuni studi, tra cui uno del nostro gruppo, hanno identificato nei pazienti SLA mutazioni in un secondo gene: TARDBP.
Nel marzo 2009 due gruppi identificavano un altro gene coinvolto nella patogenesi della SLA e molto simile a TARDBP: il gene FUS. In particolare sono state identificate mutazioni negli esoni 5, 6, 14 e 15 del gene FUS nel 4% dei pazienti affetti dalla forma familiare. Scopo del nostro lavoro è stato quello di verificare la presenza di mutazioni FUS in una grossa casistica di pazienti SLA italiani, arricchita in casi sporadici.
Sono stati analizzati gli esoni 5, 6, 14 e 15 in 1009 pazienti SLA (45 FALS e 964 SALS). L'analisi è stata estesa a tutto il gene in tutti i casi FALS e in 293 SALS.
Sono emerse 7 mutazioni “missense” (p.G191S, p.R216C, p.G225V, p.G230C, p.R234C, p.G507D, and p.R521C) in 9 pazienti (7 SALS e 2 FALS), nessuna di esse era presente in 500 controlli. Tutte le mutazioni sono nuove ad eccezione di p.R521C, da noi identificata sia in un caso sporadico che uno familiare. Entrambi i casi mostravano un esordio atipico caratterizzato da debolezza prossimale e simmetrica degli arti superiori con coinvolgimento del collo e del tronco. Sono state inoltre trovate 8 differenti delezioni in-frame nei due motivi di poli-glicine codificate dagli esoni 5 e 6, la cui frequenza era maggiore nei pazienti rispetto ai controlli, sebbene la differenza, non sia statisticamente significativa.
Le mutazioni del gene FUS risultano quindi presenti nell'0.7% dei casi sporadici di SLA, mentre viene confermata da questo studio la frequenza mutazionale riportata nei casi familiari (4.4%). Una presentazione clinica atipica sembra essere associata alla mutazione p.R521C. 
Collaborazioni in atto Prof. Compston e Dr Sawcer, Cambridge, UK; Marta Alarcon-Riquelme, Upsala, Svezia; Antonio Gonzalez, Santiago de Compostela, Spagna; International Multiple Sclerosis Genetic Consortium  
Comunicazioni a congressi MUTAZIONI NEL GENE FUS IN CASI SPORADICI DI SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA
L. Corrado, R. Del Bo, B. Castellotti, A. Ratti, C. Cereda, S. Penco, G. Soraru, Y. Carlomagno, S. Ghezzi, V. Pensato, C. Colombrita, S. Gagliardi, L. Cozzi, V. Orsetti, M. Mancuso, G. Siciliano, L. Mazzini, G.P. Comi, C. Gellera, M. Ceroni, V. Silani, S. D'Alfonso. XII Congresso SIGU (Torino, 8-10 novembre 2009), Abstract N. 456.
MARCATORI HLA DI CLASSE I MODULANO LA SUSCETTIBILITÀ A SCLEROSI MULTIPLA
L. Bergamaschi, M. Leone, M.E. Fasano, F.R. Guerini, D. Ferrante , E. Bolognesi, N. Barizzone, L. Corrado, P. Naldi, C. Agliardi, E. Dametto, M. Salvetti, A. Visconti, D. Galimberti, E. Scarpini, M. Vercellino, R. Bergamaschi, L. Collimedaglia, D. Vecchio, D. Caputo, P. Momigliano-Richiardi, S. D'Alfonso XII Congresso SIGU (Torino, 8-10 novembre 2009), Abstract N. 453
-Barizzone N, Marchini M, Cappiello F, Chiocchetti A, Nicola S, Ferrante D, Corrado L, Mellone S, Scorza R, Dianzani U, Momigliano-Richiardi P, D'Alfonso S.
Associazione di un polimorfismo del gene dell'osteopontina con la sclerosi sistemica (sclerodermia).
XVI Congresso Nazionale AIBT - Verbania, Scuola di Formazione di Polizia Penitenziaria, 1-3 ottobre 2009.


-Barizzone N, Monti S, Mellone S, Marchini M, Scorza R, Danieli MG, D'Alfonso S.
Variazioni rare del gene TREX1 nella suscettibilità alle malattie autoimmuni.
XII Congresso Nazionale SIGU – Torino, 8-10 novembre 2009. Agli atti: poster 424

-Barizzone N, Cappellano G, Orilieri E, Chiocchetti A, Carlomagno Y, Marchini M, Scorza R, Danieli MG, Sabbadini MG, Sebastiani GD, Migliaresi S, Galeazzi M, Dianzani U, D'Alfonso S.
Analisi del gene PRF1 in 2 malattie autoimmuni: Lupus Eritematoso Sistemico e Sclerodermia.
XII Congresso Nazionale SIGU – Torino, 8-10 novembre 2009. Agli atti: poster 425
High frequency of TARDBP Gene mutations in Italian Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) / V. Silani, L. Corrado, A. Ratti, C. Gellera, E. Buratti, B. Castellotti, Y. Carlomagno, N. Ticozzi, L. Mazzini, L. Testa, F. Taroni, F. Baralle, S. D`Alfonso. - In: Neurology. - ISSN 0028-3878.- 72:suppl. 3(2009). ((Intervento presentato al 61° AAN (America Academy of Neurology) Annual Meeting, Seattle (USA), 2009.

ALS GENES: MUTATIONAL ANALYSIS IN A LARGE COHORT OF ITALIAN
PATIENTS Gellera C*, Ticozzi N, Ratti A, Corrado L, Castellotti B, Colombrita C, Plumari M, Carlomagno Y, Bragato C, Mazzini L, Taroni F, Silani V Molecular Mechanisms of Neurodegeneration (4th Meeting) - Milan, Italy. May 8-10, 2009


 
Pubblicazioni
Identification of a new putative functional IL18 gene variant through an association study in systemic lupus erythematosus.
Replication of recently identified systemic lupus erythematosus genetic associations: a case-control study.
Mutations in the lamin B1 gene are not present in multiple sclerosis.
Kallikrein genes are associated with lupus and glomerular basement membrane-specific antibody-induced nephritis in mice and humans.
High frequency of TARDBP gene mutations in Italian patients with amyotrophic lateral sclerosis.
Replication of the TNFSF4 (OX40L) promoter region association with systemic lupus erythematosus.
STAT4 associates with systemic lupus erythematosus through two independent effects that correlate with gene expression and act additively with IRF5 to increase risk.
A loss-of-function variant of PTPN22 is associated with reduced risk of systemic lupus erythematosus.