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Responsabile Emanuele Albano
Settore di ricerca Patologia Generale
Personale docente    
Personale non-docente Matteo Vidali  Salvatore Sutti  Crisitina Mombello               
Obiettivi della ricerca 1) Reazioni immunitarie ed infiammazione nella patogenesi dei danni epatici indotti da alcool.
Risultati ottenuti 1) Le ricerche relative al coinvolgimento di meccanismi immunitari nella patogenesi dell’epatopatia alcolica (ALD) sono state focalizzate all’analisi del loro possibile contributo nel sostenere la risposta infiammatoria epatica che si associa all’evoluzione della malattia. In particolare, l’analisi cronologica in un modello animale di ALD ha mostrato come l’alcool induca un aumento bifasico nella produzione epatica di citochine pro-infiammatorie (TNF-alfa, IL-6, IL-12) con un picco precoce e transitorio a circa 14 giorni che precede la comparsa di lesioni istologiche e di danni ossidativi ed un picco più tardivo ma sostenuto a cui si associano infiltrazioni infiammatorie nel fegato e morte cellulare. Questo secondo picco appare correlare con l’aumento di fattori di trascrizione per citochine pro-infiammatorie () e con la comparsa di reazioni immunitarie verso antigeni derivati dallo stress-ossidativo, supportando precedenti osservazioni circa la capacità di processi immunitari indotti da stress ossidativo nel promuovere l’evoluzione del danno epatico da alcool.  
Obiettivi della ricerca 2) Ruolo di reazioni autoimmuni nella progressione dell’epatite cronica C
Risultati ottenuti 2) Il riscontro di reazioni autoimmuni a carico di fegati trapiantati è riportato con sempre maggior frequenza. In precedenti studi in pazienti i affetti da epatite cronica C avevamo dimostrato una prevalenza pari al 40% di auto-anticorpi anti-citocromo P450 2E1 (CYP2E1). Queste osservazioni ci hanno portato ad indagare la prevalenza e il significato clinico della reattività anti-CYP2E1 nei pazienti con recidiva di epatite C post-trapianto epatico. L’analisi di 46 pazienti ha riscontrato la presenza di IgG anti-CYP2E1 nel 41% dei sieri raccolti immediatamente prima del trapianto e nel 33% dei sieri raccolti al 12° mese post-trapianto. Nei pazienti con reattività anti-CYP2E1 persistente prima e dopo il trapianto (26%) è stata osservata una prevalenza ad un anno dal trapianto di recidiva di epatite C con necroinfiammazione e fibrosi severa significativamente superiore rispetto ai restanti pazienti. Inoltre, la probabilità di sviluppare nel follow-up post-trapianto recidiva epatitica con necroinfiammazione severa è risultata significativamente aumentata nei pazienti con persistente reattività anti-CYP2E1. L’analisi multivariata e di Cox hanno confermato che la persistenza di anticorpi anti-CYP2E1 prima e dopo il trapianto, insieme alla storia di rigetto acuto e l’età del donatore superiore a 50 anni, è un fattore di rischio indipendente e significativo per lo sviluppo di recidiva di epatite C con necroinfiammazione severa. Nel loro complesso questi dati indicano che le reazioni auto-immuni che coinvolgono il CYP2E1 possono contribuire al danno epatico in un sottogruppo di pazienti trapiantati con recidiva di epatite C. 
Obiettivi della ricerca 3) Contributo di danni ossidativi nella patogenesi della steatosi non-alcolica (NAFLD)
Risultati ottenuti 3) In studi precedenti avevamo dimostrato che la presenza di reazioni immunitarie dirette verso antigeni derivati da danni ossidativi costituisce un fattore di rischio di per l’evoluzione verso la fibrosi in pazienti con steatosi non-alcolica (NAFLD). Allo scopo di approfondire i meccanismi responsabili di tali effetti sono stati studiati in un modello sperimentale di steatoepatite non alcolica (NASH) basato sull’alimentazione di ratti per via intragastrica con una dieta iperlipidica. I risultati ottenuti in hanno evidenziato lo sviluppo la comparsa di stress ossidativo si associa allo sviluppo di anticorpi verso diversi antigeni derivati dalla perossidazione lipidica simili a quelli osservati nell’uomo. La supplementazione degli animali con N-acetilcisteina previene entrambi questi effetti. Inoltre la comparsa di reazioni immunitarie si associa con lo sviluppo di segni istologici di staeto-epatite. Ciò indica che reazioni immunitarie indotte da stress ossidativo possono contribuire allo sviluppo di infiammazione epatica in corso di NASH.  
Collaborazioni in atto Prof. M. Ingelman-Sundberg, Dipartimento di Biochimica, Istituto Karolinska di Stoccolma (Svezia),
Prof. T. Badger, Centro di Nutrizione Clinica, Università dell’Arkansas, Little Rock (USA).
Prof. S.W. French, Dipartimento di Patologia, Università della California a Los Angeles, Torrance (USA ).
Prof. C.P. Day, Centro per la Ricerca Epatica, Università di Newcastle upon Tyne, (Gran Bretagna).
Prof. O. Niemela Departimento di Medicina di Laboratorio, Università of Tampere, Tampere, Finlandia
 
Comunicazioni a congressi Albano E, & Carini R. Molecular mechanisms of liver preconditioning: what we know and what we would like to know to implement the clinical application of preconditioning. 7th Hepatobiliary and Gastrointestinal Research Retreat. Vulpera (CH) Gennaio 2008

Vidali M, Hietala J, Occhino G, Ivaldi A, Sutti S, Niemela O, Albano E. “Immune responses against oxidative stress-derived antigens sustain inflammation in alcoholic liver disease.” 43° Annual Meeting of the European Association for the Study of Liver. Milano Aprile 2008. J Hepatol 48 (suppl 1) S16, 2008.

Alchera E, Tacchini L, Imarisio C, Dal Ponte C, Gamella E, Cairo G, Albano E, Carini R. “Role of HIF-1 and carbonic anhidase IX in the induction of the late protective effects of hepatocyte preconditioning” 43° Annual Meeting of the European Association for the Study of Liver. Milano Aprile 2008. J Hepatol 48 (suppl 1) S65, 2008.

Dal Ponte C, Alchera E, Imarisio C, Albano E, Carini R. “Stimulation of adenosine A2A receptors induces postconditioning in isolated hepatocytes” 43° Annual Meeting of the European Association for the Study of Liver. Milano Aprile 2008. J Hepatol 48 (suppl 1) S66, 2008.

Sutti S, Vidali M, Occhino G, Ivaldi A, Potettu E, Serino R, Moia S, Rigamonti C, Sartori M, Albano E. “Autoantibodies agaisnt cytochrome P4502E1 (CYP2E1) conformational antigens in patients with chronic hepatitis C.” 43° Annual Meeting of the European Association for the Study of Liver. Milano Aprile 2008. J Hepatol 48 (suppl 1) S65, 2008.

Albano E. “Pathological mechanisms on the basis of alcoholic liver cirrhosis”
Joint Scientific Meeting of the Research Society on Alcoholism & The International Society for Biochemical Research on Alcoholism. Washington June 2008. Alcohol Clin Exp Res 32:294A, 2008.

Vidali M, Sutti S, Occhino G, Bozzola C, Boldorini R, Albano E. “Immune responses triggered by oxidative stress in the progression of nonalcoholic fatty liver disease” 29° Congresso della Società Italiana di Patologia Cosenza Settembre 2008. Am J Pathol 173(suppl. 1) S10, 2008

Albano E. “New concepts in the pathogenesis of alcoholic liver disease” 16th United European Gastroenterology Federation, Vienna Ottobre 2008.
 
Pubblicazioni
Interplay between oxidative stress and steatosis in the progression of Hepatitis C
Combination of oxidative stress and steatosis is a risk factor for fibrosis in alcohol-drinking patients with chronic hepatitis C
Cytokine and Chemokine Expression Associated with Steatohepatitis and Hepatocyte Proliferation in Rats Fed Ethanol Via Total Enteral Nutrition
Immune response against oxidative stress-derived antigens are associated with increased circulating tumor necrosis factor-α in heavy drinkers
Adenosine-dependent activation of hypoxia-inducible factor-1 induces late preconditioning in liver cells.
N-acetylcysteine attenuates progression of liver pathology in a rat model of nonalcoholic steatohepatitis
Interplay between oxidative stress and immunity in the progression of alcohol-mediated liver injury
Oxidative mechanisms in the pathogenesis of alcoholic liver disease
New concept in the pathogenesis of alcoholic liver disease