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Daniela CAPELLO: Linee di ricerca

ultima modifica 01/02/2012 13:10

STUDIO SUL DIFFERENZIAMENTO DEI MEGACARIOCITI, PRODUZIONE DI PIASTRINE E FUNZIONALITÀ PIASTRINICA IN PAZIENTI CON TROMBOCITEMIA ESSENZIALE

La trombocitemia essenziale è una neoplasia ematologica che origina dalla cellula staminale emopoietica. E' caratterizzata da una proliferazione clonale, persistente ed incontrollata dei megacariociti, le cellule midollari che producono le piastrine. La storia naturale della malattia è contraddistinta da un progressivo aumento delle piastrine la cui conseguenza é un aumentato rischio di complicanze trombotiche o emorragiche. In un certo numero di pazienti questa malattia può evolvere in una mielofibrosi o in una leucemia acuta. Al momento non esistono ancora esami di laboratorio o markers genetici che ci consentano di predire l’andamento clinico della malattia o che possano essere utilizzati la messa a punto di terapie specifiche.

I protocolli attualmente utilizzati nella terapia della trombocitemia essenziale mirano a ridurre la conta piastrinica per consentire un miglior controllo del rischio trombotico. Tuttavia, non tutti i pazienti con trombocitemia essenziale necessitano subito di terapia. Questa va riservata ai pazienti ad alto rischio vascolare. Si considera come risposta alla terapia l'ottenimento di un valore di piastrine inferiore a 400.000/µL. L’idrossicarbamide (idrossiurea) è il farmaco più comunemente usato e svolge la sua azione citotossica inibendo la ribonucleotide-reduttasi. E’ molto “maneggevole” e generalmente ben tollerato; è tuttavia un chemioterapico e ha un potenziale mutageno-leucemogeno, con rischio di indurre una trasformazione leucemica della malattia valutabile attorno al 3%. L’anagrelide è un farmaco non appartenente alla classe dei chemioterapici che riduce la conta piastrinica inibendo il differenziamento megacariocitario. Esso è indicato principalmente per i pazienti giovani, pur mostrando qualche limite dovuto ad effetti collaterali e tossicità cardiocircolatoria, soprattutto se associato all’aspirina. Studi prospettici hanno riportato che, a dispetto di un’analoga attività nel ridurre la conta piastrinica, i pazienti trattati con anagrelide presentano un aumentato rischio di trombosi arteriose ed emorragie, rispetto ai pazienti trattati con idrossicarbamide. Al contrario, i pazienti trattati con anagrelide manifestano un minor rischio di trombosi venosa.

L’anagrelide è un derivato imidazochinolinico inizialmente sviluppato come inibitore dell’aggregazione piastrinica, in virtù della sua attività inibitoria nei confronti delle fosfodiesterasi tipo III. Il suo utilizzo nell’uomo ha in seguito evidenziato la sua capacità di ridurre la conta piastrinica, dovuta alla sua potente e selettiva azione inibitoria sul differenziamento megacariocitario. Studi recenti hanno suggerito che l’anagrelide possa agire a valle del recettore per la trombopoietina, ma non è ancora stato chiarito il meccanismo d’azione.

Questo progetto, si propone di: i) studiare il meccanismo di azione di anagrelide sul blocco del differenziamento megacariocitario; ii) studiare l’attività piastrinica in vitro in pazienti con trombocitemia essenziale non trattati o trattati con anagrelide o idrossicarbamide e l’effetto, in vitro, di anagrelide e idrossicarbamide sull’attività di: a) piastrine di soggetti con trombocitemia essenziale non trattati e b) piastrine di soggetti sani; iii) indagare la relazione esistente fra funzionalità piastrinica, lo stato mutazionale di geni di cui è noto il loro coinvolgimento nella patogenesi della malattia e le caratteristiche cliniche dei pazienti.